Melawan Kanker Menggunakan Sel Imun dari Tumor Pasien

Medis360.id | Healthcare Intelligence
Topik: terapi tumor-infiltrating lymphocytes atau TIL
Sumber utama: uji klinis fase 2 di Nature Medicine
Status: terapi sel personal yang masih berkembang pada kanker gastrointestinal

Bayangkan dokter mengambil sebagian jaringan tumor pasien, menemukan sel-sel imun yang sedang berusaha menyerang kanker, memperbanyaknya di laboratorium, lalu mengembalikannya ke tubuh pasien dalam jumlah sangat besar.

Itulah prinsip tumor-infiltrating lymphocyte therapy, atau TIL therapy. Terapi ini tidak membuat sel imun dari nol dan tidak selalu mengubahnya secara genetik seperti CAR-T. TIL memanfaatkan sel T yang sudah berada di dalam tumor karena sel-sel tersebut kemungkinan telah mengenali ciri khas kanker pasien.

Gagasan dasarnya sederhana:

Jika sel imun pasien sudah mampu menemukan kanker, mengapa tidak mengambilnya, memperbanyaknya, lalu mengembalikannya dalam jumlah yang jauh lebih besar?

Namun, pelaksanaannya sangat kompleks. Terapi ini memerlukan operasi atau pengambilan jaringan tumor, pemrosesan sel di laboratorium, kemoterapi persiapan, infus sel, serta pemantauan ketat terhadap efek samping.

Mengapa sel imun di dalam tumor penting?

Sistem imun secara alami dapat mengenali sel yang abnormal. Pada sebagian tumor, sel T bahkan ditemukan menyusup ke dalam jaringan kanker. Sel-sel ini disebut tumor-infiltrating lymphocytes.

Keberadaan TIL menunjukkan bahwa sistem imun pasien telah menemukan sesuatu yang berbeda pada tumor. Sel T tersebut mungkin mengenali:

• Neoantigen yang terbentuk akibat mutasi.
• Protein abnormal pada sel kanker.
• Antigen yang jumlahnya lebih tinggi pada tumor.
• Ciri molekuler lain yang membedakan kanker dari jaringan sehat.

Masalahnya, jumlah TIL sering terlalu sedikit. Sel-sel tersebut juga dapat menjadi lelah, terhambat oleh lingkungan tumor, atau kehilangan kemampuan membunuh sel kanker secara efektif.

Tumor dapat membentuk lingkungan mikro yang menekan sistem imun melalui berbagai mekanisme, termasuk molekul penghambat, sel imunosupresif, kekurangan oksigen, dan perubahan metabolisme. Akibatnya, sel T ada di dalam tumor, tetapi tidak cukup kuat untuk menghentikan pertumbuhan kanker.

TIL therapy mencoba mengatasi persoalan tersebut dengan:

1. Mengambil sel imun yang telah berada di dalam tumor.
2. Memilih sel yang paling reaktif terhadap kanker.
3. Memperbanyak sel tersebut di laboratorium.
4. Mengembalikannya ke tubuh pasien dalam jumlah besar.

Bagaimana proses TIL therapy dilakukan?

1. Mengambil jaringan tumor

Dokter terlebih dahulu mengambil sebagian tumor melalui operasi atau prosedur lain. Jaringan tersebut harus cukup untuk dianalisis dan diproses.

Tidak semua pasien dapat menjalani tahap ini. Tumor mungkin berada di lokasi yang sulit diakses, terlalu kecil, atau pengambilannya memiliki risiko yang lebih besar daripada manfaatnya.

2. Memisahkan TIL

Di laboratorium, jaringan tumor dipotong dan diproses untuk mengeluarkan sel-sel imun yang berada di dalamnya. Peneliti kemudian mencari limfosit yang memiliki kemampuan mengenali atau menyerang sel tumor.

Pada pendekatan lama, seluruh TIL dapat diperbanyak tanpa memilih target secara sangat spesifik. Pendekatan yang lebih baru berusaha memilih TIL berdasarkan reaktivitas terhadap neoantigen atau mutasi tertentu pada tumor.

3. Memperbanyak sel

Sel T yang paling menjanjikan dikultur dengan faktor pertumbuhan sehingga jumlahnya meningkat sangat besar. Dari sejumlah kecil sel yang berasal dari tumor, laboratorium berusaha menghasilkan miliaran sel untuk diinfuskan kembali.

Tahap ini membutuhkan fasilitas produksi sel yang memenuhi standar mutu. Produk sel harus diperiksa untuk memastikan identitas, jumlah, viabilitas, sterilitas, dan aktivitasnya.

4. Kemoterapi limfodeplesi

Sebelum TIL diberikan, pasien biasanya menjalani kemoterapi limfodeplesi. Tujuannya bukan terutama membunuh tumor, melainkan mengurangi sel imun yang sudah ada sehingga TIL yang baru diberikan memiliki ruang untuk berkembang.

Kemoterapi ini dapat menurunkan jumlah sel darah putih dan meningkatkan risiko infeksi. Pasien perlu dipantau secara ketat sebelum menerima infus TIL.

5. Infus TIL

TIL yang telah diperbanyak diberikan melalui infus. Sel-sel tersebut kemudian beredar, mencari jaringan tumor, dan berusaha menyerang sel kanker.

Pada sebagian protokol, pasien juga menerima interleukin-2 atau faktor pendukung lain untuk membantu mempertahankan dan memperbanyak TIL di dalam tubuh.

6. Pemantauan jangka pendek dan panjang

Pasien perlu dipantau untuk demam, tekanan darah turun, gangguan ginjal, infeksi, penurunan sel darah, gangguan elektrolit, serta respons tumor.

Pemantauan tidak berhenti setelah infus karena efek kemoterapi persiapan dan terapi pendukung dapat berlangsung selama beberapa minggu.

Apa yang membedakan TIL dari CAR-T?

TIL dan CAR-T sama-sama merupakan terapi sel, tetapi cara pembuatannya berbeda.

Aspek	TIL therapy	CAR-T therapy
Sumber sel	Sel T yang diambil dari jaringan tumor	Sel T yang biasanya diambil dari darah
Modifikasi genetik	Tidak selalu dilakukan	Umumnya dilakukan
Cara mengenali kanker	Menggunakan reseptor alami sel T	Menggunakan reseptor CAR yang dirancang di laboratorium
Sasaran	Banyak antigen atau neoantigen yang dikenali TIL	Antigen spesifik yang ditentukan dalam desain CAR
Penggunaan yang paling mapan	Melanoma dan penelitian tumor padat	Kanker darah tertentu
Tantangan utama	Memilih TIL efektif dan membuatnya bertahan	Menemukan target aman pada tumor padat

TIL bergantung pada kemampuan alami sistem imun pasien. CAR-T memberikan “alat pengenal” baru kepada sel T melalui rekayasa genetik.

Pada tumor padat, kedua pendekatan menghadapi masalah yang sama: sel terapi harus masuk ke jaringan tumor, bertahan di lingkungan yang menekan imun, dan menghindari sel kanker yang kehilangan target.

Penelitian pada kanker gastrointestinal

Selama bertahun-tahun, TIL paling dikenal karena aktivitasnya pada melanoma metastatik. Hasil pada kanker gastrointestinal lebih sulit dicapai karena tumor seperti kanker kolorektal, pankreas, dan saluran empedu memiliki lingkungan mikro yang kompleks dan imunosupresif.

Penelitian fase 2 mengenai neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers diterbitkan di Nature Medicine pada 2025. Studi tersebut menilai TIL yang dipilih berdasarkan kemampuan mengenali neoantigen tumor pada pasien kanker gastrointestinal metastatik yang telah mendapat banyak terapi sebelumnya. nature

Penelitian ini penting karena tidak hanya mengambil TIL secara umum, tetapi berusaha memperkaya sel T yang benar-benar mengenali target individual pada kanker pasien.

Kelompok penelitian

Pasien dengan kanker gastrointestinal metastatik dibagi ke dalam pendekatan terapi TIL. Salah satu kelompok menerima TIL yang dipilih berdasarkan reaktivitas terhadap neoantigen, sedangkan kelompok lain menerima kombinasi TIL dengan pembrolizumab.

Pembrolizumab digunakan untuk membantu mengurangi hambatan checkpoint pada sistem imun. Logikanya:

• TIL membawa kemampuan mengenali tumor.
• Pembrolizumab membantu mengurangi sinyal “rem” pada sel T.
• Kombinasi keduanya diharapkan menghasilkan serangan antitumor yang lebih kuat.

Hasil utama

Dalam laporan fase 2, respons objektif terlihat pada:

• 3 dari 39 pasien yang menerima TIL saja.
• 8 dari 34 pasien yang menerima TIL bersama pembrolizumab. pmc.ncbi.nlm.nih

Angka tersebut menunjukkan bahwa respons memang mungkin terjadi pada kanker gastrointestinal yang telah mengalami resistensi terhadap berbagai terapi. Namun, responsnya belum cukup tinggi untuk menyatakan bahwa TIL merupakan terapi yang efektif bagi seluruh pasien.

Yang lebih penting, pasien dalam penelitian tersebut berada pada kondisi lanjut dan telah menerima banyak terapi. Dalam konteks seperti itu, penyusutan tumor pada sebagian pasien merupakan sinyal biologis yang penting, tetapi belum sama dengan keberhasilan populasi luas.

Apa arti respons objektif?

Respons objektif biasanya berarti tumor mengecil secara terukur berdasarkan kriteria pencitraan. Namun, respons objektif bukan berarti pasien sembuh.

Beberapa hal yang perlu dibedakan:

• Tumor mengecil sementara.
• Penyakit berhenti memburuk.
• Pasien hidup lebih lama.
• Pasien mengalami kualitas hidup lebih baik.
• Pasien bebas kanker dalam jangka panjang.

Satu penelitian mungkin menunjukkan penyusutan tumor, tetapi belum menunjukkan peningkatan overall survival. Karena itu, hasil TIL harus dibaca bersama durasi respons, progression-free survival, overall survival, efek samping, dan kualitas hidup.

Mengapa responsnya masih terbatas?

Ada beberapa kemungkinan.

1. Tidak semua TIL efektif

Kehadiran sel T di dalam tumor tidak berarti seluruhnya mampu membunuh kanker. Sebagian sel mungkin hanya berada di sekitar tumor, tetapi tidak mengenali antigen yang relevan.

2. Tumor sangat heterogen

Satu bagian tumor dapat memiliki neoantigen tertentu, sementara bagian lain tidak. Bila TIL hanya mengenali sebagian sel, sel kanker yang tidak membawa target dapat bertahan.

3. Sel kanker mengalami immune escape

Tumor dapat:

• Mengurangi antigen yang dikenali TIL.
• Mengubah presentasi antigen.
• Menekan aktivitas sel T.
• Merekrut sel imun yang justru menghambat respons.
• Mengubah metabolisme lingkungan tumor.

4. TIL dapat kehilangan kekuatan

Walaupun telah diperbanyak di laboratorium, TIL dapat menjadi lelah atau kehilangan fungsi setelah berada di dalam tubuh. Kemampuan bertahan dan berkembang setelah infus berbeda pada setiap pasien.

5. Pasien telah menerima banyak terapi

Pasien kanker metastatik yang telah menjalani berbagai kemoterapi dan imunoterapi dapat memiliki kondisi tubuh dan sistem imun yang sudah menurun. Hal ini dapat memengaruhi kemampuan TIL untuk berkembang.

Risiko terapi TIL

TIL therapy merupakan terapi intensif. Risiko tidak hanya berasal dari sel yang diinfuskan, tetapi dari seluruh rangkaian prosedur.

Risiko pengambilan tumor

Pengambilan tumor dapat menimbulkan perdarahan, infeksi, nyeri, komplikasi anestesi, atau kerusakan organ tergantung lokasi tumor.

Risiko kemoterapi limfodeplesi

Kemoterapi persiapan dapat menyebabkan:

• Penurunan sel darah putih.
• Infeksi berat.
• Demam neutropenik.
• Penurunan trombosit.
• Anemia.
• Mual dan muntah.
• Gangguan kesuburan.
• Gangguan fungsi organ.

Risiko interleukin-2

Interleukin-2 yang digunakan untuk membantu mempertahankan TIL dapat menyebabkan:

• Demam tinggi.
• Tekanan darah turun.
• Kebocoran cairan dari pembuluh darah.
• Gangguan fungsi ginjal.
• Gangguan pernapasan.
• Gangguan jantung.
• Kebutuhan perawatan intensif.

Risiko infus sel

Infus TIL dapat memicu demam, menggigil, reaksi inflamasi, dan perubahan tekanan darah. Karena itu, terapi perlu dilakukan di pusat kanker dengan kemampuan perawatan intensif.

Risiko kombinasi checkpoint inhibitor

Jika TIL diberikan bersama pembrolizumab atau obat sejenis, dapat muncul efek samping terkait sistem imun, seperti radang paru, hati, usus, kulit, kelenjar tiroid, atau organ lain.

Kekuatan penelitian

Penelitian TIL neoantigen pada kanker gastrointestinal memiliki beberapa keunggulan.

Pertama, penelitian tersebut menguji terapi pada pasien dengan kebutuhan klinis tinggi, yaitu pasien metastatik yang telah mengalami kegagalan terapi sebelumnya.

Kedua, pendekatannya lebih spesifik dibandingkan TIL yang diperbanyak tanpa pemilihan target. Peneliti berusaha memperkaya sel T yang mengenali neoantigen tumor pasien.

Ketiga, penelitian ini menunjukkan bahwa terapi sel tidak hanya relevan untuk melanoma atau kanker darah. Tumor gastrointestinal juga dapat menjadi sasaran terapi sel personal.

Keterbatasan penelitian

Namun, beberapa keterbatasan perlu diperhatikan.

• Jumlah pasien relatif kecil.
• Penelitian fase 2 tersebut bukan uji fase 3 berskala besar.
• Pasien tidak sepenuhnya mewakili semua pasien kanker gastrointestinal.
• Produksi TIL memerlukan waktu dan fasilitas khusus.
• Tidak semua pasien memiliki tumor yang mudah diambil.
• Efek terapi sangat tergantung pada kualitas TIL individual.
• Kombinasi dengan pembrolizumab membuat kontribusi masing-masing komponen sulit dipisahkan.
• Efek terhadap overall survival dan kualitas hidup masih memerlukan pemantauan lebih panjang.

Analisis

TIL therapy menawarkan gagasan yang sangat kuat: tubuh pasien sebenarnya telah menghasilkan sel imun yang mengenali kanker, tetapi sel tersebut kalah jumlah atau kehilangan kekuatan. Dengan mengambil, memilih, dan memperbanyaknya, dokter mencoba mengubah respons imun yang lemah menjadi serangan terapeutik.

Namun, terapi ini bukan sekadar “mengambil sel lalu memasukkannya kembali”. TIL therapy lebih tepat dipahami sebagai rantai produksi terapi personal yang mencakup operasi, laboratorium, kemoterapi persiapan, infus sel, terapi pendukung, dan pemantauan intensif.

Hasil penelitian kanker gastrointestinal menunjukkan potensi, tetapi respons objektif masih terjadi pada sebagian kecil pasien. Kombinasi dengan pembrolizumab tampak meningkatkan respons dibandingkan TIL saja dalam penelitian tersebut, tetapi belum dapat dipastikan apakah manfaat itu akan konsisten dalam uji acak berskala besar.

Pertanyaan terbesar bukan lagi apakah TIL dapat bekerja. Penelitian awal telah menunjukkan bahwa terapi ini dapat menghasilkan respons pada sebagian pasien. Pertanyaan berikutnya adalah:

• Bagaimana memilih TIL yang paling kuat?
• Bagaimana memperpanjang daya hidup TIL di dalam tubuh?
• Bagaimana mengatasi lingkungan tumor yang menekan imun?
• Bagaimana mencegah kanker kehilangan target?
• Bagaimana membuat produksi lebih cepat dan murah?
• Apakah terapi sebaiknya diberikan sebelum pasien menerima banyak terapi lain?

Apa arti bagi pasien?

TIL bukan terapi rutin untuk semua pasien kanker. Terapi ini hanya mungkin dipertimbangkan apabila:

• Tumor dapat diambil dengan aman.
• Pasien cukup kuat menjalani kemoterapi persiapan.
• Fasilitas produksi TIL tersedia.
• Pasien memenuhi kriteria uji klinis atau program terapi yang sesuai.
• Tim medis mampu menangani komplikasi imunologis dan infeksi.

Pasien tidak seharusnya mencari “infus sel imun” komersial tanpa data klinis yang jelas. Produk yang disebut terapi sel dapat memiliki proses, standar mutu, bukti, dan tingkat keamanan yang sangat berbeda.

Pertanyaan yang perlu diajukan kepada dokter antara lain:

• Apakah terapi ini bagian dari uji klinis?
• Apa jenis sel yang digunakan?
• Apakah sel dipilih berdasarkan neoantigen?
• Berapa lama proses produksinya?
• Apa risiko kemoterapi persiapan?
• Apakah diperlukan interleukin-2?
• Berapa hasil respons pada penelitian sebelumnya?
• Apakah terdapat data overall survival?
• Siapa yang menanggung risiko dan biaya bila terjadi komplikasi?

Kesimpulan

TIL therapy adalah terapi sel personal yang mengambil sel imun dari dalam tumor pasien, memperbanyaknya di laboratorium, lalu mengembalikannya ke tubuh untuk melawan kanker.

Pada penelitian fase 2 kanker gastrointestinal metastatik, TIL berbasis neoantigen menghasilkan respons pada sebagian pasien, terutama ketika dikombinasikan dengan pembrolizumab. Namun, terapi ini masih kompleks, mahal, berisiko, dan belum dapat dianggap sebagai solusi universal. nature

Kesimpulan paling tepat: TIL therapy bukan sekadar memasukkan kembali sel imun ke tubuh, melainkan usaha untuk memperkuat pasukan imun yang telah mengenali kanker. Teknologi ini menjanjikan, tetapi keberhasilannya masih sangat bergantung pada jenis tumor, kualitas sel T, kondisi pasien, dan kemampuan pusat kanker menjalankan proses terapi secara aman.

Catatan editorial: Artikel ini merupakan penjelasan berbasis penelitian dan bukan rekomendasi pengobatan individual. TIL therapy sebaiknya hanya dipertimbangkan melalui pusat kanker yang berpengalaman atau uji klinis dengan persetujuan etik dan pemantauan medis yang memadai.