Medis360.id | Healthcare Intelligence
Penelitian yang dimaksud berjudul “Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial” dan diterbitkan di Nature Medicine pada 1 April 2025. Penelitian ini dipimpin oleh National Cancer Institute/NIH dan menilai terapi TIL yang dipilih berdasarkan kemampuannya mengenali neoantigen tumor pada pasien kanker gastrointestinal metastatik yang sudah tidak merespons terapi standar. nature
Desain penelitian
Penelitian ini menggunakan desain bertahap dan melibatkan total 91 pasien dengan kanker gastrointestinal metastatik, termasuk kanker:
- Kolorektal.
- Rektum.
- Pankreas.
- Saluran empedu.
Seluruh pasien telah menerima kemoterapi standar dan interleukin-2 dosis tinggi sebelum mendapatkan TIL. Penelitian membandingkan tiga pendekatan:
- TIL yang tidak dipilih berdasarkan reaktivitas antitumor.
- TIL yang dipilih berdasarkan kemampuan mengenali neoantigen kanker.
- TIL yang dipilih berdasarkan neoantigen, didahului pembrolizumab.
Pemilihan TIL dilakukan dengan cara mengidentifikasi sel T yang paling mampu mengenali mutasi atau neoantigen spesifik tumor pasien.
Hasil utama
1. TIL tanpa seleksi target
Pada kelompok yang menerima TIL tanpa pemilihan khusus terhadap aktivitas antitumor, tidak ditemukan penyusutan tumor yang berarti.
Hasil ini menunjukkan bahwa keberadaan sel imun di dalam tumor belum tentu cukup. Sel T perlu memiliki kemampuan yang tepat untuk mengenali dan menyerang sel kanker.
2. TIL yang dipilih berdasarkan neoantigen
Pada fase kedua, 39 pasien menerima TIL yang telah dipilih berdasarkan kemampuan mengenali neoantigen tumor.
Hasilnya:
- 3 dari 39 pasien mengalami respons objektif.
- Objective response rate sebesar 7,7%.
- Durasi respons berkisar antara 8 bulan hingga lebih dari 5,8 tahun. nih
Angka 7,7% memang relatif kecil, tetapi penting karena pasien berada pada tahap kanker metastatik dan telah mengalami kegagalan terapi sebelumnya. Selain itu, beberapa respons berlangsung lama.
3. TIL plus pembrolizumab
Pada fase ketiga, 34 pasien menerima pembrolizumab sebelum TIL. Pembrolizumab diberikan untuk mencegah sel imun yang baru dimasukkan menjadi tidak aktif akibat mekanisme checkpoint tubuh.
Hasilnya:
- 8 dari 34 pasien mengalami respons objektif.
- Objective response rate sebesar 23,5%.
- Durasi respons berkisar antara 4 bulan hingga 3,5 tahun. nih
Dengan demikian, respons pada kelompok TIL plus pembrolizumab sekitar tiga kali lebih tinggi dibandingkan kelompok TIL terpilih tanpa pembrolizumab.
Ringkasan hasil
| Kelompok terapi | Jumlah pasien | Respons objektif | Persentase respons |
|---|---|---|---|
| TIL tanpa seleksi aktivitas antitumor | Tidak disebut sebagai kelompok utama hasil fase 2/3 | Tidak ada penyusutan tumor | 0% |
| TIL terpilih berdasarkan neoantigen | 39 | 3 pasien | 7,7% |
| Pembrolizumab + TIL terpilih | 34 | 8 pasien | 23,5% |
Apa arti hasil ini?
Hasil penelitian menunjukkan tiga hal penting.
Pertama, kualitas TIL lebih penting daripada jumlahnya
Mengambil semua sel imun dari tumor tidak cukup. Sel yang dipilih harus benar-benar mampu mengenali dan menyerang sel kanker.
Ini menjelaskan mengapa TIL tanpa seleksi tidak menghasilkan penyusutan tumor, sedangkan TIL yang dipilih berdasarkan neoantigen menghasilkan respons pada sebagian pasien.
Kedua, pembrolizumab kemungkinan membantu mempertahankan aktivitas TIL
Pembrolizumab merupakan checkpoint inhibitor yang menghambat jalur PD-1. Jalur tersebut dapat menekan aktivitas sel T.
Dalam penelitian ini, pembrolizumab diberikan sebelum TIL dengan tujuan mencegah sel T yang baru ditransfer menjadi “mati gaya” setelah masuk ke tubuh. Peningkatan respons dari 7,7% menjadi 23,5% mendukung hipotesis bahwa kombinasi keduanya dapat memperkuat efektivitas terapi.
Namun, penelitian ini bukan uji acak langsung antara TIL saja dan TIL plus pembrolizumab. Karena itu, peningkatan respons belum dapat dipastikan semata-mata disebabkan oleh pembrolizumab.
Ketiga, respons yang terjadi dapat bertahan lama
Walaupun jumlah pasien yang merespons terbatas, beberapa respons bertahan berbulan-bulan hingga bertahun-tahun. Ini menjadi salah satu karakter menarik terapi sel: ketika sel T berhasil bertahan dan berkembang di dalam tubuh, manfaatnya berpotensi lebih lama dibandingkan respons singkat terhadap sebagian obat.
Namun, respons yang lama hanya terjadi pada sebagian pasien, bukan mayoritas peserta.
Efek samping
Efek samping serius terjadi pada sekitar 30% pasien yang menerima TIL terpilih. nih
Risiko tersebut tidak hanya berasal dari infus TIL. Pasien menjalani rangkaian terapi kompleks yang meliputi:
- Pengambilan jaringan tumor.
- Kemoterapi limfodeplesi.
- Infus TIL dalam jumlah besar.
- Interleukin-2 dosis tinggi.
- Pembrolizumab pada kelompok kombinasi.
Kemoterapi limfodeplesi dapat menyebabkan penurunan sel darah dan infeksi. Interleukin-2 dapat menyebabkan demam, tekanan darah turun, kebocoran cairan dari pembuluh darah, gangguan ginjal, dan gangguan organ lainnya.
Karena itu, TIL therapy membutuhkan pusat kanker dengan fasilitas laboratorium, perawatan intensif, dan tim yang berpengalaman dalam terapi sel.
Keterbatasan penelitian
Penelitian ini penting, tetapi belum membuktikan bahwa TIL merupakan terapi standar untuk semua kanker gastrointestinal.
Keterbatasannya meliputi:
- Jumlah pasien relatif kecil.
- Penelitian dilakukan pada pasien kanker metastatik yang telah menerima banyak terapi.
- Desain penelitian bertahap, bukan uji fase 3 acak berskala besar.
- Kelompok terapi tidak sepenuhnya setara seperti pada uji randomisasi.
- Belum jelas apakah terapi meningkatkan overall survival.
- Proses produksi sangat kompleks dan tidak tersedia di semua pusat kanker.
- Respons bergantung pada kemampuan menemukan neoantigen dan menghasilkan TIL yang efektif.
Selain itu, objective response bukan sinonim kesembuhan. Tumor yang mengecil tetap dapat berkembang kembali, sehingga durasi respons, progression-free survival, overall survival, dan kualitas hidup harus dinilai dalam pemantauan lebih panjang.
Analisis
Penelitian Nature Medicine ini tidak menunjukkan bahwa semua kanker gastrointestinal dapat diobati dengan TIL. Temuannya lebih spesifik: sebagian kecil pasien dengan kanker gastrointestinal metastatik yang sulit diobati dapat mengalami respons ketika diberikan TIL yang dipilih berdasarkan neoantigen, terutama bila dikombinasikan dengan pembrolizumab.
Perbedaan antara TIL tanpa seleksi dan TIL yang dipilih berdasarkan neoantigen merupakan bagian paling penting dari penelitian ini. Terapi sel tidak cukup hanya menggunakan sel imun pasien; sel tersebut harus memiliki kemampuan biologis yang tepat untuk mengenali kanker.
Peningkatan respons pada kelompok pembrolizumab plus TIL juga menunjukkan bahwa terapi sel mungkin memerlukan “lingkungan imun” yang mendukung. Sel T yang telah dipilih dan diperbanyak tetap dapat menjadi tidak aktif jika menghadapi mekanisme penghambatan di dalam tubuh.
Namun, angka 23,5% harus dibaca secara hati-hati. Artinya, sekitar satu dari empat pasien dalam kelompok tersebut mengalami penyusutan tumor yang memenuhi kriteria respons objektif. Artinya pula, sebagian besar pasien tidak mengalami penyusutan tumor yang sama. Karena itu, penelitian lanjutan perlu menemukan biomarker yang dapat memprediksi siapa yang paling mungkin memperoleh manfaat.
Kesimpulan
Hasil uji klinis fase 2 TIL therapy di Nature Medicine menunjukkan:
- TIL yang tidak dipilih berdasarkan aktivitas antitumor tidak menghasilkan penyusutan tumor.
- TIL terpilih berdasarkan neoantigen menghasilkan respons pada 3 dari 39 pasien atau 7,7%.
- Kombinasi pembrolizumab sebelum TIL meningkatkan respons menjadi 8 dari 34 pasien atau 23,5%.
- Sebagian respons bertahan lama, hingga lebih dari beberapa tahun.
- Efek samping serius terjadi pada sekitar 30% pasien.
- Terapi masih bersifat investigasional dan memerlukan fasilitas khusus.
Kesimpulan klinis: TIL therapy menunjukkan bahwa sel imun dari tumor pasien dapat dipilih, diperbanyak, dan dikembalikan untuk melawan kanker. Namun, keberhasilannya belum merata. Teknologi ini menjanjikan terutama bagi pasien tertentu dengan tumor yang memiliki neoantigen yang dapat dikenali, tetapi belum dapat disebut sebagai terapi standar untuk seluruh kanker gastrointestinal.
